： 2011年，阿斯利康开始对其研发(R&D)战略进行重大修订，旨在提高2005-2010年低于行业中等水准的研发生产率。修订后战略的一个基石是将决策重点放在5个技术决定因素上(Right target、Right tissue、Right safety、Right patient和Right commercial potential)。描述了使用“5R框架”所取得的进展，AZ专注于目标验证、命中和先导优化、药代动力学/药效学建模和药物安全性测试方法的发展，这一些方法有助于提高候选药物提名的质量，以及正确文化的发展，在这种文化中，更严格和定量的决策鼓励“寻求真相”。我们还讨论了该方法失败的地方和吸取的教训。总体而言，5R框架的持续发展和应用开始产生一定的影响，从候选药物到III期完成的成功率从2005-2010年的4%提高到2012-2016年的19%。

  制药行业研发生产力下降的情况一直是制药界一目了然的问题，最终的原因有很多，这中间还包括过度依赖数量而非质量，导致研发采用“蛮力”方法（例如，制造“简单”化合物而非正确的化合物），狭隘的临床试验，日益严峻的监管以及文化氛围中对过度追求进展行为。为了改进这种处境，有人提出通过将风险转移到较早阶段，可以缩短周期时间和减少相关成本；也有人提出了描述了预测有效性的概念以及对所需疾病环境中明确定义的临床前模型的重要性，这两个因素可能会带来更大的成功。

  2011年，阿斯利康开始对其研发战略进行重大修订，旨在提高其研发生产力，AZ在2005年至2010年期间低于行业中等水准；从候选药物阶段到第III期完成的成功率为4%，而行业中等水准为5%。按阶段划分，该公司与CMR行业中等水准基本一致，但第II期的成功率特别低，为15%，而行业中等水准为22%。这次战略审查中，AZ建立了研发“5R框架”，在该框架中，决策侧重于五个技术决定因素（Right target、Right tissue、Right safety、Right patient和Right commercial potential）。

  阿斯利康科学家现在专注于更少的疾病领域，着重于对疾病生物学和机制的深入科学理解。该公司还大力投资于靶点选择和验证、引物生成、药代动力学/药效动力学（PK/PD）建模、患者分层和生物标志物等能力。在这里，我们讨论了这些变化如何导致了生产力的提高，基于对比2012年至2016年公司组合特征与2005年至2010年的数据，以及从2012年至2016年期间项目失败中汲取的教训，突出了进一步改善的领域。分析的项目队列包括在2012年至2016年期间达到里程碑决策的所有项目（92个小分子和10个大分子）。

  5R框架挑战科学家在项目开始时和整个项目生命周期中验证或否定他们的科学假设，对更强有力的靶点基础的增加关注已经导致发现项目组合中项目数量显著减少。在2005年至2010年之间（在5R框架启动之前），启动了287个小分子发现项目，而从2012年至2016年启动的项目减少到76个。此外，备用项目的比例也从约28%减少到小于7%。

  对驱动靶点选择的生物学理解的关注还导致了管道目标类别构成的变化。激酶已成为主导目标类别（从21%增加到36%），主要受肿瘤学的重视，而针对G蛋白偶联受体的项目比例已经下降（从25%降至5%）。针对离子通道的项目比例也有所减少（从8%降至2%），而被归类为“其他”的目标数量增加（从13%增至21%）。 这一目标群体包括蛋白质-蛋白质相互作用、转运蛋白、生长因子、转录因子、表观遗传酶、磷酸酶、解旋酶和去泛素化酶等，一般被认为对于小分子药物发现来说较难处理。

  除了目标类别构成的变化外，项目越来越倾向于寻找具有新型作用机制的化合物。例如，许多激酶和酶项目正试图识别变构调节剂，而不是传统的竞争性抑制剂。这种目标多样性的增加需要引领发现策略的演变。

  除此之外，AZ已经在几个平台上进行了投资，以支持对“正确目标”的理解，包括干细胞生物学、表型筛选、精准基因组编辑和基因组学。通过建立可搜索和可访问的人类组织和人源诱导多能干细胞（iPSCs）生物库，改善了获取人类组织和人源iPSCs以提高生物转化的能力，这些资源来自外部来源，也来自AZ自己的临床研究。因此，复杂的表型筛选现在占新项目启动的25%。生物测定方法的复杂性增加需要更多地采用化学生物学、化学蛋白组学、化学标注筛选盒和细胞热变性分析等技术，以确定这些筛选中发现的化合物的分子靶点。尽管我们已通过这一些技术改善了咱们进行基于细胞的表型筛选的能力，但对这些筛选结果的解析仍然是一个关键瓶颈和重大资源投入。AZ和其他人正在使用CRISPR和转录激活样效应核酸酶（TALEN）技术进行基因组编辑，以创建更相关的疾病细胞和动物模型。CRISPR试剂库也可用于选择性地抑制、激活或删除任何基因以用于筛选，并有助于验证或否定靶点和途径。

  在目标验证重点增强的背景下，团队被鼓励采用多种技术来最大化发现可转化为引导系列的潜在目标的可能性。尤其是内部化学努力，高通量筛选（HTS）仍是新项目主要的引导生成策略。随着投资组合规模的缩减，每年进行的高通量筛选数量已从2010年前的大约45次减少到现在的大约20次。然而，筛选的复杂性增加了，通过采用高内容成像、高通量电生理、高通量荧光活化细胞分选、无标记检测、转录组学和声学质谱等技术，对化合物活性的多个参数进行了测量。

  AZ持续扩大化合物库的规模和范围，新增加了超过60万种化合物。重点增加了可能对新靶点类别具有活性的化学类型，包括片段、类天然产物分子、大环化合物、核苷和共价修饰剂等特定子集。通过与同行公司共享或交换化合物，我们还能够接触到新的化学多样性——尽管从历史上看，化合物库被视为高度专有的资产，这样的做法可能被一些人视为不合常理。例如，AZ与拜耳共享合作，使得双方公司都能够访问对方的全部化合物库进行高通量筛选。到目前为止，通过这一联盟进行的项目中有75%成功识别出了在对方库中未发现的化学引导化合物。我们还进行了一系列化合物交换，其中最大的一次与赛诺菲交换了21万种化合物。最后，AZ是七家向欧洲联合化合物库捐赠化合物的公司之一，使得每个合作伙伴都能够访问50万种新颖化合物。这些合作伙伴关系以相比来说较低的成本大幅度的增加了我们化学库的多样性，并使我们也可以访问的高质量分子数量超越了400万。

  除了高通量筛选（HTS），AZ和其他人一样，整合了包括DNA编码库筛选、片段基导向的先导化合物生成、基于结构的药物设计和虚拟筛选等多种筛选方法。现在，团队通常会并行使用多种筛选方法，而不是串行使用，以便从中获得最广泛的化学见解，帮助先导化合物的生成。一个很好的例子是最近与Heptares Therapeutics合作，通过生物物理片段筛选策略，我们不仅生成了热稳定的受体，还鉴定出了潜在的并选择性地结合到蛋白酶激活受体2（PAR2）的变构位点的配体，这是一种针对慢性炎症性疼痛的靶点（。同时，我们还利用DNA编码库筛选，鉴定出另一系列结合到不同变构位点的活性化合物。

  在引入5R框架之前，只有23%的新项目能够产出足够质量的先导化合物以支持后续的优化工作。AZ修订后的从鉴定到先导的策略使这一比例增加到了48%，这在某种程度上预示着现在每两个先导生成项目就能够支持一个先导优化项目，而以前需要四个项目。从项目开始到先导优化过渡的周期也从26个月缩短到了19个月，这很可能是因为AZ减少了项目数量并采用了并行的先导发现方法。

  在2012年至2016年期间与2005年至2010年期间的项目对比中，早期发现阶段（从项目启动到优化引导体的确认）项目失败的原因也发生了变化。较早使用毒性测试（参见下文的“正确安全性”部分）消除了因分子相关安全问题导致的项目终止，并且在当前时期对相同核心疾病领域的持续关注使得因战略改变导致的项目关闭比例降至不足5%。在引导体识别方面的改进使得因缺乏引导体识别而导致的项目关闭从32%降至14%。尽管如此，这仍然是针对靶向KRAS的小分子方法的一个重要领域。有趣的是，新的方式如反义寡核苷酸和抗KRAS疫苗也在作为替代方法探索这一重要靶标。展望未来，持续改进尤其是在考虑具有挑战性但已被高度验证的靶标时显得很重要。

  靶点验证目前已成为早期发现阶段项目终止的根本原因，其比例从15%上升至77%。这是由于在生成证据方面的关注增加，这些证据旨在增强对科学假设的信心或证明其无效。尽管我们预计靶点验证将继续是项目终止的根本原因，但希望能够通过使用基因组编辑、基因组学以及改进的人源化临床前模型等能力，能够降低这一领域的失败率。选择正确的靶点仍然是5Rs中最重要的一环，也是我们在药物发现中做出的最关键的投资决策。即使是高质量的选择性分子，如果其调节的靶点不是“正确的靶点”，那么它也永远都不可能成为一种药物；当然，只有当针对某一靶点的药物成功获批时，该靶点才算线、理解“正确的组织”

  之前确定的一个关键参数是目标参与的证据或展示药效学（POM），这在某种程度上预示着候选药物在人体中以预定义的定量水平与目标发生作用，并显示出功能效果。为任何分子生成增加对药代动力学（PK）、药代动力学/药效学（PK/PD）和吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性的理解的数据，对于提高先导化合物和药物候选的质量至关重要，同时也有助于设计最合适的临床研究以证明目标参与的证据。ADME和PK属性的增强已经从2000年代的高通量筛选（HTS）范式发展到更加综合的、基于模型的方法，将ADME数据整合进人体PK/PD和有效剂量的预测中。药物代谢和PK的理解已经被纳入分子设计中，使得在候选物选择时，更多的关注被放在定量PK放大上，从而使预测可以有效的进行并整合进人体PK/PD模型和剂量预测中。

  2012-2016年与早期项目2005-2010年的比较显示，在预测人体药代动力学（PK）方面取得了显著进步，预测值与观测值相差两倍以内的化合物比例从58%提高到了76%。这一改进彰显了基于模型的方法的影响，这一些方法将ADME数据纳入人体PK/PD和有效剂量的预测中。与已发布数据的同行公司相比，这种预测改进表现良好。这些预测的影响体现在临床执行中，不准确的PK或PK/PD预测可能会引起需要更改剂量或给药计划，甚至有可能终止项目。重要的是，我们对PK预测准确性的持续评估显示，85%的项目团队没有因不良的PK或PK/PD预测而更改临床计划或遭受延误。

  在改善药代动力学（PK）预测的同时，专注于“正确的组织”意味着团队需要理解药代动力学/药效学（PK/PD）及药物在靶点处的暴露与随后生物效应之间的关系。 为了更好地定义目标参与的程度和维持的时间，使用药效学生物标志物的频率有所增加，这对于在预期可耐受剂量下进行假设测试至关重要。 这些药效学生物标志物的主要目标是启用临床前期研究（POM）的进行/不进行决策，以确定分子是否可能足够参与靶点。 此外，积极的POM表明一个分子有充足的PK暴露和安全边际，以在可耐受剂量下证明靶点参与。

  定量药动学（PK）和药效学（PD）建模的整体改进有助于提高候选药物的质量，增强对PK/PD的理解信心，并能够探索靶点的作用。这一进步在5R框架中的应用表现在三个明显的方面：更准确的人体PK预测（图4a）、临床前期证明（POM）的增加（图4b；表1）以及由于PK/PD问题导致的失败率降低（图5b）。

  作为5R框架的核心要素，安全性评估的变化有助于早期识别临床前安全信号，并整合体外和体内数据来进行未来人类使用的定量风险评估。例如，我们现在通过探索目标在健康和疾病环境中的生理作用，对与目标相关的安全风险隐患进行考虑，从而进行早期假设测试以评估与目标相关的安全风险。在引导生成阶段的分子，通过体外和计算机模拟的安全评估，旨在理解对关键器官的潜在影响。使用源自人类的新型模型，如3D肝微组织或人类iPSC衍生的心肌细胞，可以早期整合到项目中，以减少肝脏或心脏毒性风险，这是由于安全问题造成的临床失败的两个根本原因。这导致在2012至2016年的早期发现阶段没有因安全问题而终止的项目，与2005至2010年期间有6%的项目终止形成对比。

  随着项目逐渐接近候选药物选择阶段，为了指导决策制定，需要用更多跨物种的体外和体内实验。评估是不是能够接受安全风险，这一评估基于物种特异性效应、预测的治疗边际和可能的临床剂量方案，并包括广泛的建模和模拟。例如，通过使用体外肠类器官来进行跨物种比较，使得一种含溴结构域蛋白4（BRD4）抑制剂（AZD5153）的研发得以继续，否则它可能已被终止。在低于治疗剂量的情况下，狗出现了严重的胃肠道毒性，导致肠上皮萎缩和治疗边际的侵蚀。为了进一步探索，使用了三维的肠干细胞微组织（微肠）类器官来确定大鼠、狗和人类肠细胞对BRD4抑制剂系列的相对敏感性。研究发现，人类器官在所有测试物种中敏感性最低。这些数据的临床转化得到了OTX015的支持，这是一种竞争性BRD4抑制剂，在大鼠体内显示出毒性，但在人类器官中未见毒性，并且在人体中耐受性良好，其安全暴露量是大鼠最大耐受剂量的四倍。

  在候选药物提名后的临床前成功率有所提高，2012年至2016年间的项目成功率达到88%，而2005年至2010年间的成功率为66%。在2012年至2016年间，47个项目中有6个在临床前阶段失败，其中3个因安全问题而失败。相比之下，2005年至2010年间，有82%的临床前项目因安全问题失败（33个项目中的27个）。此外，通过第一阶段（5个项目，占结束项目的38%）和第二阶段（1个项目，占结束项目的8%）的安全相关失败数量和比例也有显著降低，这些失败通常是由于意外的特异性安全原因所引起的。

  在当前队列中审视安全失败的原因，突显了我们在某些领域理解仍然不足。例如，在临床前开发期间，一种分子因剂量依赖性地降低心电图R波幅度而被终止。随后的调查表明，这可能是一种之前未被识别的、在治疗剂量下可能发生的靶向相关效应。由于对这种罕见心血管发现如何转化到临床环境中缺乏信心，项目因此被终止。这也说明了心脏功能中一个定义不清的领域：R波幅度。在临床中，几名受试者在单剂量给药后迅速出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，这种情况出现在黑色素集中激素受体1拮抗剂AZD1979的研究中。在任何临床前毒理学研究中均未观察到ALT升高，且无法归因于任何特定机制，导致项目终止。目前，工作正在继续完善我们的临床前肝毒性模型，以便更好地理解如何避免未来类似的发现。另一种分子，毒蕈碱受体拮抗剂AZD8683，在IIa期研究中的两名患有慢性阻塞性肺病（COPD）的患者中显示出意外但显著的肺功能下降。在任何临床前研究中都未观察到对肺功能的不利影响，对这一发现在人类中的缺乏理解导致了该分子的终止。

  尽管AZ在管线安全开发上已经看到了显著的改善，但仍然存在一些特殊或无法解释的毒性事件。我们和其他机构继续探索新的体外和体内模型，以提高临床转化效率。一个迅速发展的领域是微生理系统（MPS），这种系统利用生物工程芯片培养人源细胞，从而更加精确地模拟组织微环境、血液循环和细胞间相互作用。如果MPS能够提高安全性转化，替代现有的体外模型，甚至可能减少或替代某些动物安全实验，这将是非常有趣的。

  随着科学的不断进步，我们在多个疾病领域开发与疾病亚型相关的生物标志物的能力也在不断增强。基于药物靶点的表达或改变的单基因生物标志物通常足够具有预测性，可以在早期临床开发中使用。例如，通过免疫组化检查程序性PDL1的表达，已被用来识别可能对靶向免疫检查点蛋白程序性细胞死亡1（PD1）或其结合伴侣PDL1的单克隆抗体（mAbs）有更好响应的癌症患者。对PDL1表达的理解进展得益于诊断测试的出现，其中三种最常用的测试在检测肿瘤细胞上的表达时分析上是可比的。PDL1状态的临床效用已得到证实，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗中，当使用美国食品和药物管理局批准的伴随诊断测试，限制在肿瘤细胞显示超过50% PDL1表达的患者中使用pembrolizumab单药治疗时，与化疗相比具有临床效益。在NSCLC治疗的后续阶段，与化疗结合或在其他标准治疗效果较差的适应症中，PDL1状态的临床价值较不明确。在这种情况下，如在尿路上皮癌二线治疗中使用的Ventana SP263等补充诊断工具，用于指导基于个案的治疗决策，而不是限制治疗在特定的患者亚组。

  对癌基因驱动突变的作用理解的增进，也使得在临床试验中广泛使用单基因突变作为选择性生物标志物成为可能。例如，AKT1和PIK3CA的突变可以帮助筛选最有可能对AKT抑制剂如AZD5363和MK-2206，以及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂如Genentech的GDC0941或Novartis的BYL719反应良好的患者。基因拷贝数或基因扩增也被用来选择治疗患者。MET原癌基因的表达，该基因编码一种受体酪氨酸激酶，已广泛用于识别更有可能对MET抑制剂如onartuzumab、savolitinib和capmatinib反应良好的患者，这些抑制剂用于治疗包括状肾细胞癌和非小细胞肺癌在内的疾病。然而，这些研究并非总是成功；在表达高MET或基因拷贝数的非小细胞肺癌患者中，onartuzumab未能改善无进展生存期或总生存期。

  在呼吸系统疾病中，用于患者筛选的生物标志物现在包括循环生物标志物，如免疫细胞类型。血液嗜酸性粒细胞计数已被提出作为减少急性发作的预测标志，并已成功用于识别严重哮喘患者，这些患者最有可能对针对白细胞介素-5（IL-5）通路的单克隆抗体（mAbs）治疗作出反应，支持批准专门针对IL-5的mAbs美普利珠单抗和雷司珠单抗用于具有嗜酸性表型的哮喘患者。此外，针对IL-5受体的单克隆抗体贝那利珠单抗在III期试验中也显示出在具有高基线血嗜酸性粒细胞计数的哮喘患者中显著减少年度哮喘急性发作率。然而，对于哮喘中的IL-13通路，使用生物标志物选择反应患者的可靠性较低。在早期试验中，骨蛋白和嗜酸性粒细胞计数成功预测了中重度哮喘患者对IL-13特异性mAb列布霉素的反应，但当测试更多患者时，这一结果并未能一致复现。

  在初级保健环境中，通常在治疗开始前将患者样本送往实验室进行检测是不可行的。随着新的靶向治疗方法的开发，初级保健医生将需要快速诊断测试，例如临床点护理设备，以根据患者的个人特征选择最合适的治疗方案。正在开发中的例子包括用于结核病的分子GeneXpert检测、凝血病患者的凝血酶原时间、痛风患者的尿酸水平以及呼吸系统疾病的嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素检测。

  在阿斯利康的研发管线年的项目中，对患者进行前瞻性选择的理解足够深入，这些项目继续显示出较高的概率进入下一个开发阶段——前瞻性选择的项目成功率为62%，而没有患者选择策略的为44%。这促使团队在药物发现项目的早期就开始考虑患者分层，及时开发患者选择生物标志物，并在适当时开发伴随诊断工具。因此，2012年至2016年，从引领优化阶段开始的项目组中约有80%采用了患者选择策略，相比之下，2005年至2010年这一比例不足50%。最终，专注于定义“正确的患者”使我们在2012年至2016年间推出了九种伴随诊断测试，而2005年至2010年期间仅推出了一种。

  在我们的经验中，跨越多个公司的多个项目往往因过分强调商业潜力而误入歧途。这一点在我们2005至2010年的最初评估中就非常明显，当时项目是基于商业信心而非科学信心推进的，并且不出所料地在中期和后期开发阶段失败了。如今，在候选药物选择阶段，项目团队和治理委员会花费的时间相对较少去估计巅峰年销售额或商业价值，而是专注于生成有效性和安全性数据所需的条件，使用适当的临床对照物，以提高该项目能够提供差异化药物的信心。在这一阶段，项目距离上市还有许多年，因此商业估值充其量只是有根据的猜测，最坏的情况下可能完全错误。因此，“正确的商业”概况并不主导项目早期临床生命周期中的治理或决策。然而，当项目达到第三阶段投资决策时，团队需要有一个全面的商业评估，明确患者人群规模、未满足的医疗需求、与标准护理所需的差异化、全球报销所需的支付者标准、竞争环境以及可能的商业销售预测。同时，团队还需要保持灵活性并且意识到外部环境的变化，因为决策标准可能需要根据环境的变化而进行调整。

  AZ一直强调“寻求真理”的行为，并提出项目中的“关键”问题，这是我们文化变革的重要部分。通过加强定量科学和定量决策的应用，继续推动“正确文化”的主题。投资决策通常是在科学不确定性高且竞争环境中做出的

  我们应对这些挑战的方法是在每种分子的早期发展阶段（临床前发展到二期结束）应用先验的定量决策标准，并在中期分析时增加决策能力。虽然这些主要是无效性分析，但也可以利用应用于中期数据的决策标准来加速发展。我们采用的定量方法， 该方法基于使用上下置信区间来对观察结果的证据强度进行分类。这种方法可以根据研究的需要应用于安全性和/或有效性标准。例如，在测试患者的有效性时，观察结果将与较低的参考值和目标值进行比较。较低的参考值定义为对于研究中的化合物开发具有临床意义的最小治疗效果。通常设定为假设与标准治疗相符的适度有效性，但在没有替代治疗或除有效性外其他差异可能足以支持进展的情况下，也可设定为假设无差异。 目标值通常设定在希望达到的效果水平，以可能将该化合物确立为新的治疗选择。这一决策框架也适用于计划中的中期分析结果。在这种情况下，可以评估中期点的“继续”决策的预测概率，并可以基于此预测做出无效性或加速决策。例如，如果在中期点“继续”决策的预测概率10%，则可能是无效的理由，并作出提前“停止”的决定。如果研究结束时“继续”决策的预测概率超过80%，则可能成为提前加速决策的依据。

  建立一个高效的研发企业，依赖于将组织的注意力集中在关键指标上，这些指标能够以成本效益的方式持续推动创新。阿斯利康对142个传统开发项目的投资组合分析，构成了最初的5R框架的基础，这有助于通过专注于项目的质量而非数量来改变公司文化。 AZ描述了决定研发生产力效率（P）的关键元素，使用公式P=(WIP×pTS×V)/(CT×C)进行计算，其中WIP代表进行中的工作，pTS代表项目成功率，V是投资组合价值，CT是周期时间，C是成本；这些元素对其他团队如Chorus团队的成功至关重要。 我们认为，5R框架有助于增加对“正确”进行中工作的关注，并提高项目成功率和投资组合价值，同时减少周期时间和成本。

  自从实施了修订后的战略，开始看到与2005-2010年相比，在研发生产力各部分的改进。2012-2016年队列的项目成功率在所有开发阶段都有所提高。候选药物达到首次GLP剂量（FGLPD）的成本以及达到临床概念验证的成本均有所下降，分别比行业平均水平低27%和42%。专注于“正确的组织”和靶点参与证明的策略显著增加了获得积极POM的数量。在2012-2016年队列中，实现了29个积极的POM，而2005-2010年则为0。这一点非常重要，因为多个团队已将POM描述为提高项目成功概率的关键因素。最后，15个新分子实体（NMEs）或生物制剂的项目进入了后期开发阶段（8个小分子和7个生物制剂），并且有6个NME或新生物制剂已向监管机构提交申请或已上市（见表2）。关于其中一种已上市NME——激酶抑制剂奥希替尼的开发应用了5R框架的案例研究。

  在5R框架初始阶段，AZ的目标是将从临床前到上市的项目成功率从4%提高到至少8%。 现在，从候选药物提名到成功完成第三阶段的成功率已提高到19%，这比2005年至2010年的数据组提高了四倍多，且高于行业平均水平。 尽管这些数据表明正朝着正确的方向发展，但重要的是要强调现在宣布胜利还为时过早。 实际上，证明我们在生产力上所见到的改进直接归因于5R框架的实施始终是困难的。 然而，我们相信，我们在所有阶段看到的改进不仅仅是巧合。 尽管如此，这种生产力水平需要得到维持并进一步提高，因为仍有81%的项目在某个阶段失败。 虽然在2012年至2016年的数据组中，我们看到安全性和药代动力学/药效学（PK/PD）的失败率相对较低，但仍有高比例的项目因第一阶段（38%）和第二阶段（84%）的疗效不足而失败。

  这些失败通常分为三类。第一类是目标得到了验证，但分子未能充分作用于目标。第二类是分子充分作用于目标，但科学假设存在缺陷。虽然这些失败令人失望，但它们是可接受的；因为项目有了明确的方向，决策是在开发初期做出的，团队可以迅速转向下一个项目，并重新调整他们的科学假设。

  值得强调的是，有两个额外的生产力提升指标。首先是同行评审的出版物数量显著增加，尤其是在影响因子大于15的高影响力期刊上的发表数量（2016年为40篇）。这一指标已被证实与研发生产力的增加正相关。第二个指标是创造的价值。由于目前还无法确定最近推出的药物或进入第三阶段的分子的巅峰年出售的收益，因此投资者信心和股价成为衡量价值的另两个指标。从对阿斯利康的卖方分析师推荐情况去看，2012年有18%的分析师给予“买入”评级，而到2016年这一比例上升至62%。与此同时，截至2016年底，该公司在伦敦证券交易所的股价上涨了超过85%。